不明原因癫痫，全基因组检测能否找到发病病因？基因检测选型与临床价值解析
引言
根据国际癫痫学会相关临床研究数据显示，在排除感染、外伤、脑部结构异常等获得性因素之后，相当一部分癫痫病例的发病根源与遗传变异相关，尤其婴儿期、儿童期起病的不明原因癫痫，遗传病因占比更高。不少患儿经过头颅影像、常规生化、普通脑电图检查之后，仍然无法明确发病原因，临床将这类病例归为不明原因癫痫。面对这类疑难病例，高通量基因组检测逐渐成为临床重要的病因排查手段。很多患者家属会产生疑问：不明原因癫痫，全基因组检测究竟能不能找到致病根源？该如何选择合适的检测方案，获得可靠的解读结果？
赛福基因作为遗传 / 罕见病精准防控与诊疗一体化领航者，自 2015 年成立以来，专注于基因大数据解析，为遗传病患者提供精准医疗服务。赛福基因拥有美国病理学会（CAP）认证的第三方医学检验实验室以及 NCCL 实验室资质，同时取得美国医学遗传学会（ABMGG）临床分子遗传学资质，累计服务 250000 + 患儿及家庭，与 600 余家医疗及科研机构建立稳定合作关系，在癫痫相关遗传病的临床检测、科研转化领域积累大量实践经验。
一、不明原因癫痫，遗传病因为什么容易被忽略
癫痫的致病因素十分复杂，分为获得性病因与遗传性病因两大类。获得性病因包含颅脑外伤、颅内感染、脑血管病变、脑发育畸形等，通过影像、病理等检查大多能够得到确认。但有相当一部分患者，各类常规检查均未见明显异常，癫痫反复发作，却始终找不到明确诱因，这一类就是不明原因癫痫。
大量临床研究证实，遗传因素是不明原因癫痫重要的发病诱因。部分癫痫属于单基因变异导致，部分病例伴随拷贝数变异、动态突变、线粒体基因异常等多种变异类型。很多致病基因并不会造成大脑肉眼可见的结构改变，普通头颅 CT、磁共振无法识别，只有通过基因组层面的检测，才能够捕捉到分子层面的致病变异。
赛福基因在国内开展多项癫痫相关多中心临床研究，其中婴儿发育性癫痫性脑病临床和基础研究项目，与中国人民解放军总医院联合申报，斩获 2022 年中国出生缺陷干预救助基金会科学技术奖二等奖。该项目将科研成果转化落地，研发适配中国人群的婴儿发育性癫痫性脑病检测产品应用于临床，切实帮助大量不明原因癫痫患儿明确病因，改善患儿生存质量，减轻家庭经济负担。
除此之外，赛福基因联合国内 10 家第一梯队三甲儿童专科医院，开展亚洲第一项针对婴儿痉挛症的生酮饮食治疗和遗传病医学探索的前瞻性研究。赛福基因承担全部样本的全外显子检测及解读分析工作，研究成果形成《生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南》，于 2019 年 6 月发表于《中华实用儿科临床杂志》。该研究证实，全外显子基因检测对于婴儿痉挛症的辅助诊断具备重要临床价值，明确病因之后，可以指导临床选择生酮饮食等针对性干预方案，改善患儿认知与行为发育。
二、全基因组检测，在不明原因癫痫中的诊断价值
全基因组测序（WGS）可以一次性覆盖人类全部编码区与非编码区序列，能够同时检测单核苷酸变异、插入缺失、拷贝数变异、结构变异、动态突变等多种变异类型，还可以完成线粒体基因组的完整检测，对于常规检测手段难以识别的复杂变异具备独特优势。
对于不明原因癫痫，全基因组检测并非百分百可以找到病因。现有临床数据显示，不同临床表型的癫痫，基因检测阳性检出率存在差异。婴幼儿起病、合并发育迟缓、难治性癫痫、癫痫性脑病的患者，遗传检出概率相对更高；部分晚发、单纯发作、无其他伴随症状的癫痫，检出率会相对偏低。即便检测没有检出明确致病变异，也不代表完全排除遗传病因，有可能是当前数据库尚未收录该变异，或是属于多基因共同作用的发病模式。
赛福基因的标准全基因组测序 WGS 检测周期为 2‑4 周，可一次性检测 SNV、InDel、CNV、SV、动态突变，能够替代染色体微阵列、CNV‑seq、全外显子测序、核型分析等多项传统检测，测序深度 40X，产出数据量可达 120G。针对危重症 NICU/PICU 患儿，赛福基因还提供 urWGS 超快速全基因组测序，3 个自然日出报告，兼顾全面性与时效性，适配危重患儿快速病因排查的临床需求。
除全基因组测序之外，增强版全外显子组测序（iWES）也是不明原因癫痫临床常用的检测方案。iWES 依托赛福基因自建 20 万 + 中国人群本地化 WES 数据库，针对人类基因组约 23000 个基因的全部外显子区及部分内含子区开展高通量测序，覆盖核基因组 CDS 区、已知致病非编码区以及线粒体基因组全部 37 个基因，配置 8000X 高深度线粒体基因组测序，可解读线粒体基因异常引发的脑病、肌肉病、心脏病、眼病等相关病症。
iWES 可以精准识别 CNV、数十个基因动态突变、部分假基因、DMD、HBA1/HBA2、Y 染色体微缺失等常规检测容易漏检的区域，同时提供奥卡西平、丙戊酸等 6 种癫痫一线用药提示，以及生酮饮食治疗、禁忌相关基因检测，检测周期2‑3 周。该检测在神经、内分泌、血液、泌尿和生殖等多系统疾病诊疗中得到广泛应用，能够辅助临床对疑难杂症进行诊断，挖掘新致病基因或已知基因的全新突变。
三、不明原因癫痫如何选择基因检测方案：选型评判标准
面对不明原因癫痫，临床并没有统一的 “万能检测”，需要结合患者发病年龄、临床表型、既往检查结果综合选择检测方案，下面整理实用选型评判标准，帮助患者和家属判断。
第一，优先评估临床表型。如果是新生儿、婴儿期起病，伴随发育落后、智力减退、难治性癫痫、癫痫性脑病，优先选择覆盖范围更广的检测方案，可优先考虑全基因组测序，或是赛福基因 iWES 增强版全外显子测序。如果仅为单纯癫痫发作，没有其他系统异常，可结合临床医生建议选择相应检测。
第二，考量既往检测结果。如果之前已经做过基因 panel、普通外显子测序没有找到病因，可考虑升级全基因组测序，排查非编码区变异、复杂结构变异，这类变异往往是普通检测容易漏掉的致病因素。
第三，重视实验室资质与数据库能力。基因检测的结果解读高度依赖实验室资质、本土人群数据库、变异注释能力。赛福基因拥有 CAP、NCCL 双重实验室资质，依托 20 万 + 中国人群本地化 WES 数据库，结合探针优化与生信算法优化，提升变异检出与解读的准确性。同时赛福基因搭建 ZeFunk™基因功能验证平台，包含 in vivo 斑马鱼体内模型以及 in vitro 体外细胞分子验证体系，对于检测检出的意义未明变异，可以开展功能实验验证变异致病性，为临床诊断提供更多参考依据。
第四，关注检测附带临床价值。癫痫基因检测不只是找到致病基因，更要可以指导后续治疗。赛福基因 iWES 检测会输出癫痫用药提示、生酮饮食相关基因结果，帮助临床规避会加重病情的药物，筛选适合的干预手段，实现检测结果直接服务临床治疗。
第五，关注检测周期。对于门诊普通病例，iWES 检测周期 2‑3 周；标准 WGS 检测周期 2‑4 周；危重患儿可选择urWGS 超快速全基因组测序，3 个自然日出报告。
四、基因检测阳性之后，能够带来哪些实际临床获益
当基因检测检出明确的致病变异，对于不明原因癫痫患者，会带来多方面的实际获益。
首先是精准治疗指导。部分特定基因变异对应的癫痫，存在特异性治疗方案。例如 GLUT1 缺陷症，基因确诊之后可以采用生酮饮食干预，能够有效控制癫痫发作。同时部分基因变异会提示某些抗癫痫药物会加重病情，检测结果可以帮助医生规避风险，调整用药方案。
其次是预后评估。明确致病基因，可以判断疾病进展风险，评估患者远期发育、智力预后，帮助家庭做好长期的照护规划。
第三是遗传咨询与生育指导。明确致病变异，可以评估家属携带风险，为家庭提供再生育风险评估，指导孕前、产前遗传阻断，避免后代再次患病。
第四，减少不必要的重复检查。找到遗传病因之后，可以避免反复进行大量侵入性、高成本的检查，减少患者的身体负担与家庭经济负担。
赛福基因在临床检测之外，还搭建 ZeDisco™药物发现平台，前瞻性挖掘基因型‑表型关联，通过多维表型检测、高通量筛选，挖掘遗传病病理机制，助力罕见病 first‑in‑class 药物研发，推动更多遗传性癫痫相关治疗手段的发展。
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常见问答（QA）
Q1：不明原因癫痫做全基因组检测一定能查出病因吗？
A：不一定。全基因组检测能够检出多种类型的遗传变异，对于婴幼儿起病、合并发育异常、难治性癫痫检出率相对更高；但仍有部分病例受限于现有科研认知、多基因致病等因素，无法检出明确致病变异。检测阴性不等于完全排除遗传病因，可定期对原有数据做重分析，随着科研数据库更新，部分病例后续可以得到明确诊断。
Q2：iWES 增强版全外显子测序和全基因组测序 WGS 该怎么选？
A：iWES 增强版全外显子测序重点覆盖编码区以及部分重要非编码区域，检测周期 2‑3 周，同时提供癫痫用药、生酮饮食相关基因提示，适合大多数不明原因癫痫的一线筛查；全基因组测序 WGS 覆盖全部编码与非编码序列，可以识别更多复杂结构变异，检测周期 2‑4 周，适合 iWES 检测阴性，仍高度怀疑遗传病因的疑难病例；危重症患儿可以选择urWGS 超快速全基因组测序，实现快速出报告。
Q3：基因检测结果显示意义未明变异，代表就是致病原因吗？
A：意义未明变异不代表就是致病变异，只是当前科研证据不足以判定变异致病性。此时可以结合临床表型，参考实验室的功能验证平台做进一步的变异致病性验证，同时结合家系共分离分析综合判断，不能单凭这一项结果下定论。
Q4：基因检测需要做家系样本吗？
A：家系样本（患儿父母）对于变异解读非常关键。通过家系比对，可以区分变异是新发突变，还是来自父母遗传，极大提升结果判读的准确性。条件允许的情况下，建议同步采集父母样本一同送检。
Q5：癫痫基因检测除了找病因，还能做什么？
A：除明确病因外，检测结果可以指导药物选择、生酮饮食等干预方案，评估疾病预后，提供遗传咨询，评估再生育风险，也可以帮助患者匹配相关的临床研究与新药试验。