Nature Metabolism报道|赛福基因合作发现线粒体代谢调节新机制
2021年01月04日，浙江大学生命科学学院林爱福教授课题组携手赛福基因科学家团队，在Nature子刊Nature Metabolism杂志上在线发表了题为《Mitochondrial Long Non-coding RNA GAS5 Tunes TCA Metabolism in Response to Nutrient Stress》的研究论文。该研究通过建立细胞器免疫亲和纯化体系，绘制了细胞器lncRNA图谱，并从中揭示了线粒体lncRNA GAS5在帮助细胞应对能源匮乏条件，介导TCA循环代谢区室解离中的重要调控作用，为研究lncRNA亚细胞空间动态调控与人类疾病发生的联系提供了崭新的视角，为肿瘤临床诊断提供了新的潜在分子靶标，也为其他代谢性疾病，发育性疾病等提供了一个新的研究思路。
线粒体、溶酶体、内质网等多种细胞器组成的结构相对独立、功能紧密联系的细胞内膜系统，高效支撑了机体正常生理活动功能。细胞内膜系统失调导致细胞代谢稳态失衡，胞内信号网络调节异常，造成不可控的细胞恶性调控，促使肿瘤等恶性疾病发生。
不同细胞器具有各自独特的核酸、蛋白、代谢物质组成，促进了各类生化反应的高效运转，支持其各自独特能量代谢等功能。作为细胞器重要组分的核算分布规律及其参与细胞代谢功能的研究尚少。因此，对细胞器独特核酸组分及其相关作用蛋白、代谢物质的精细研究将是细胞器调控能量代谢动态行为解析的重要突破口。
借助细胞器免疫亲和纯化体系联合RNA-seq高通量测序分析，研究团队建立了细胞器lncRNA图谱。该图谱显示免疫亲和纯化法相比传统离心方法具有更好的RNA富集效率及分辨效果，揭示了细胞器lncRNA约占总lncRNA的5.2%。作者进一步通过生信分析、qPCR验证、siRNA筛选，揭示了细胞器lncRNA潜在参与了所在细胞器相关功能的调控。
图1 细胞器分离体系的建立及鉴定
接下来研究团队发现，每个细胞器均有特异性的RNA存在，这种现象是一种普遍的现象，提示细胞器特异性的RNA可能参与了细胞器相关的功能。
在线粒体相关的RNA分子中，研究团队注意到GAS5这个分子的独特性，接下来对其功能作了深入的研究。
图3 GAS5的细胞器定位及鉴定
代谢重排是肿瘤进展重要驱动因子，线粒体代谢提供了大量生物合成的物质原料，对肿瘤发生发展至关重要。研究者发现GAS5在乳腺癌中低表达且与肿瘤良好预后正相关，而MDH2、CS、FH在肿瘤中高表达，与肿瘤不良预后相关。过表达GAS5显著抑制肿瘤中FH-MDH2-CS代谢区室形成，TCA循环及肿瘤增殖，从而证实了线粒体TCA循环对肿瘤发生发展的重要支持作用，而肿瘤低表达GAS5帮助肿瘤细胞规避了能源物质缺乏条件下的线粒体代谢抑制效应，促进了肿瘤进展。
图4 GAS5调节线粒体代谢的机制示意图
综上所述，本研究通过建立细胞器免疫亲和纯化体系，绘制了细胞器lncRNA图谱，并从中揭示了线粒体lncRNA GAS5对TCA循环MDH2代谢区室的重要调节功能，为线粒体代谢支持肿瘤发生发展提供了新的证据，为肿瘤临床诊断提供了新的潜在分子靶标GAS5。
该论文提示了一个新的机制，部分细胞器特异性定位相关的RNA调控了其相互作用的蛋白，从而调节了线粒体，溶酶体或者其他细胞器的代谢。这也为其他代谢性疾病，发育性疾病等提供了一个新的研究思路。
注：文章部分内容转载自BioArt 参考文献：
Sang, L., Ju, Hq., Yang, Z. et al. Mitochondrial long non-coding RNA GAS5 tunes TCA metabolism in response to nutrient stress. Nat Metab (2021).
https://doi.org/10.1038/s42255-020-00325-z.