ESHG2021|药物基因组学如何能更好地帮助临床患者进行诊疗？

最近几年，随着学界对药物基因组学的理解加深，药物基因型在临床上的应用也越来越多。

荷兰Leiden大学的Svwn教授介绍了荷兰药物基因组学工作组DPWG数十年来建立临床应用共识的努力。

目前这个共识已经在欧洲范围内得到了广泛的认可，从2020年开始，这些共识作为一个DPWG指南系列，陆续更新后发表在EJHG期刊上。需要的读者可以参考本文末尾的文献。

当临床医生遇到一位具体的病人，怎么确定这位病人需要药物基因组分析呢？DPWG设计了一个评分表Clinical Implication Score（参考文献1），帮助医师们快速评估患者是否需要基因型分析。

最后的分值在6以上的，必须在用药之前做基因组分型；分值在3到5之间的，也应当考虑基因组分型。

通过十多年的努力，DPWG工作组已经积累了关于103个基因以及相关药物的知识，整合在临床医生使用的病例管理系统中。

以Leiden大学的病例管理系统为例，医生为某一位病人开处方，如果这个药物在系统中有记录，与基因组学相关，那么系统就会自动提示医生相关基因的信息，并且检索这个病人是否已经有了基因型检查的结果。他们希望，未来这个系统能够推广到大学医院以外的、更多的医院之中，为广大的医师和患者提供方便。

英国的William Newman教授从“可及性”这个角度进行了剖析。

Newman教授介绍英国已经规定在使用卡马西平、硫唑嘌呤这些药物之前，必须对病人进行相应的基因型分析，确定药物的合适剂量。

那么，在医院的实际操作中，这样的操作能够实现么？他将实验室划分成四个不同的层次，最高级别的是四级的国家实验室级别，方便把所有样本集中进行测序分析。然后是区域性的三级实验室。再下一层是当地医院的实验室。最基础的分析，他称之为一级/基础级别Point of Care TestPoCT，只要有需要，可以在任何地点进行分析。糖尿病人监测血糖，现在COVID流行期间的快速病毒抗原检测都是很好的例子。

Newman教授强调，有好几种药物，需要比较方便地，快速地对病人进行基因型分析。

比如，一家加拿大公司提供了一种非常方便的仪器，可以在氯吡格雷用药之前进行患者基因分型。

另一个例子是华法林。有几种基因变异会导致使用华法林之后的出血风险。也有一家公司尝试开发快速测试仪器，可惜这个仪器到目前为止并没有获得较大的成功。

Newman教授介绍了他将基因型分析用于儿科ICU患者的经验。大约每500人中就有一个个体携带有m1555A>G突变，这些个体接受庆大霉素治疗后有耳聋风险。而儿科ICU的严重感染中，需要使用庆大霉素控制感染的情况又比较紧急。从世界范围来看，每年有大约七百万新生儿接受庆大霉素治疗。

Newman教授与同事合作，协助开发了一款掌上仪器，可以在25分钟之内得到m1555基因位点的信息，方便医师鉴别出有耳聋风险的新生儿，及时改变用药方案。

Vita Dolzan 教授以具体的病例，

讲述了药物基因组学如何帮助病人。

第一位病人是35岁的乳腺癌肿瘤病人。在使用5-fluorouracil（氟尿嘧啶），epirubicin（表阿霉素），cyclophosphamide（环磷酰胺）联合化疗之后，她出现了非常严重的副反应，住院治疗了10天。

目前在药物基因组知识库中，我们已经知道DPYD基因型会影响病人对5-FU的反应。对这位病人的分析也显示，病人携带c.1678T>G 和c.2846A>T 变异，5-FU治疗会导致严重的副反应。

--欧洲药监局建议，在使用fluorouracil（氟尿嘧啶），capecitabine（卡培他滨），tegafur（喃氟啶）和flucztosine之前，需要进行DPYD基因型分析或者酶代谢分析。

第二个病例是58岁的抑郁症患者。在使用paroxetine（帕罗西汀）21天之后，由于严重的副作用，患者自行停药了。之后他换用了citalopram（西酞普兰）。两周后他出现了焦虑、麻痹的感觉，因而换用sertraline（舍曲林）。两三周后他再次感到难以忍受的副作用。最终，换成duloxetine（度洛西汀）和vortiozxetine（沃替西汀）后，副作用变得不太严重，患者可以坚持用药。

现在我们已经知道，CYP2D6和CYP2C19基因型影响抗抑郁药的代谢。

对患者进行基因型分析之后，发现之前使用的三种药物都不适合患者的基因型。而最终选择的两种药物duloxetine（度洛西汀）和vortioxetine（沃替西汀）才是适合这位患者的。

第三个例子是一位患多种慢性病的58岁女性。

因为既往药物副作用的不良体验，即使现在患者的动脉硬化需要治疗，她也比较抗拒。拿到药物基因组学测试结果后，医生和患者解释，针对她SLCO1B1的基因型，DPWG工作组是推荐使用调整剂量的statin治疗方案的。这样，患者终于同意接受斯汀药物的降脂治疗。

这个病例中，个体化的测试结果，对说服患者起到了很重要的作用。