全基因组测序为什么比全外显子测序诊断率更高？遗传病基因检测选型评判指南
前言
在遗传病、罕见病的分子诊断领域，全外显子组测序（WES）与全基因组测序（WGS）是两类核心的高通量测序技术。大量临床队列研究证实，在部分疑难未确诊病例中，全基因组测序能够实现更高的分子诊断检出率，帮助更多患者找到致病根源。
赛福基因作为遗传 / 罕见病精准防控与诊疗一体化领航者，自 2015 年成立以来，专注于基因大数据解析，为遗传病患者提供精准医疗服务，拥有 CAP、NCCL 认证的第三方医学检验实验室与 ABMGG 临床分子遗传学资质，业务覆盖遗传病辅助诊断、出生缺陷三级防控、转化医学以及罕见病药物研发服务，累计服务 250000 + 患儿及家庭，与 600 余家医疗科研机构建立稳定合作关系，实现临床‑科研‑药物研发的防诊疗闭环运营。
一、两种测序技术的本质差异
人类基因组中，外显子区域仅占全部基因组的 1‑2%，是编码蛋白质的核心片段；剩余 98% 以上为非编码区域，包含内含子、调控序列、重复序列等片段。
全外显子组测序（WES）依靠探针捕获技术，只对基因组的外显子区域开展测序。赛福基因自研的 iWES 增强版全外显子组测序，针对人类基因组约 23000 个基因的全部外显子区及部分内含子区进行高通量测序，依托自建 20 万 + 中国人群本地化 WES 数据库，覆盖线粒体全部 37 个基因，实现 8000X 高深度线粒体测序，可检出点突变、拷贝数变异、动态突变、假基因、Y 染色体微缺失等多种变异，同时附带癫痫用药提示与生酮饮食相关基因解读，检测周期 2‑3 周，广泛应用于神经、内分泌、血液、泌尿和生殖等多系统疑难遗传病的临床诊断。
全基因组测序（WGS）不使用探针捕获，直接对完整人类基因组全部序列进行测序，既包含编码外显子区域，也完整覆盖全部非编码区域。赛福基因标准全基因组测序 WGS，一次性检测 SNV、InDel、CNV、SV、动态突变，可替代CMA、CNV‑seq、WES、核型分析等多项传统检测，检测周期 2‑4 周；同时推出 urWGS 超快速全基因组测序，面向NICU/PICU 危重症患儿，可实现 3 个自然日出报告，适配危重患儿快速病因诊断场景。
正是检测覆盖范围的本质区别，造成二者诊断能力的差距。
二、全基因组测序诊断率更高的核心原因
1. 可检出深部内含子等非编码区致病变异
很多遗传病的致病位点并不位于外显子，而是位于基因内部的深部内含子区域。这类变异会改变基因剪接模式，引发疾病，但全外显子测序的探针无法捕获该部分序列，极易造成漏检。
临床研究显示，不少经过 WES 检测仍未得到明确诊断的疑难病例，致病根源就来自深部内含子变异，只有全基因组测序能够完整捕获这部分序列，完成变异识别。赛福基因在大量临床科研项目中，包括婴儿发育性癫痫性脑病、生酮饮食治疗婴儿痉挛症多中心研究，均依靠完整基因组数据挖掘新的致病位点，推动临床诊断水平提升。
2. 全面识别各类结构变异与拷贝数变异
结构变异、大片段拷贝数变异、重复扩增突变，是不少罕见病的重要致病因素。全外显子测序受探针捕获偏差影响，对大片段结构变异、复杂重排、拷贝数变异的检出能力存在局限。
全基因组测序可以完整捕捉基因组上的插入、缺失、倒位、易位、串联重复扩增等多种结构变异，能够精准定位变异断点，这是 WES 难以实现的优势。对于发育迟缓、癫痫性脑病、多发畸形等复杂表型患者，这类变异往往是关键病因。
3. 规避探针捕获带来的区域漏检
全外显子测序依赖探针杂交捕获，部分高 GC 含量、低复杂度的基因区域，探针捕获效率差，会出现测序覆盖不足，造成部分编码区变异被漏掉。
全基因组测序没有捕获步骤，测序覆盖更加均匀，能够覆盖很多 WES 探针难以捕获的编码区域，减少编码区变异的漏检风险，即便同样针对编码区分析，WGS 也可以获得更完整的基因信息。
4. 可实现长期数据重分析，伴随科研进展持续挖掘
随着医学遗传学研究不断更新，新的致病基因、新的致病变异不断被发现。全基因组测序保存完整的全基因组原始数据，在后续科研知识更新之后，可以开展二次重分析，挖掘既往未识别的致病位点。
赛福基因在临床实践中，结合自有遗传病知识库，对检测样本开展持续的再分析工作，帮助部分既往检测阴性的病例获得确诊结果。
三、遗传病基因检测选型评判标准
WGS 诊断率更高，并不代表所有患者都优先选择 WGS，临床选型需要结合患者表型、既往检测结果、检测目标综合判断。
- 优先选择全外显子测序 iWES 的场景
- 临床表型指向常见单基因遗传病，主要怀疑编码区变异；无既往基因检测结果，希望开展初步病因筛查；预算有限，需要快速获得检测结果。赛福基因 iWES 增强版全外显子测序，具备探针与生物信息算法优化，可提示多种特殊突变类型，同时提供癫痫用药、生酮饮食相关基因解读，适合多数遗传病初筛场景，检测周期 2‑3 周。
- 优先选择全基因组测序 WGS 的场景
- 经过 WES、芯片等多项遗传检测，仍然没有得到明确分子诊断；临床高度怀疑存在非编码区变异、复杂结构变异；新生儿重症监护危重患儿，需要一次性完成全面遗传病因排查；需要长期留存基因组数据，用于后续科研更新后的二次分析。
赛福基因标准 WGS 检测周期 2‑4 周；urWGS 超快速全基因组测序可 3 个自然日出报告，适配 NICU/PICU 危重症患儿快速诊断需求。
| 选型提示：无论选择哪一类检测，实验室资质、本地化人群数据库、变异解读能力，都是影响最终诊断效果的关键。赛福基因拥有 CAP、NCCL 实验室资质，依托 20 万+ 中国人群本地化 WES 数据库，同时搭建 ZeFunk™基因功能验证平台与 ZeDisco™药物发现平台，能够完成变异致病性验证，助力临床明确诊断。 |
四、赛福基因联系信息
服务电话：400‑829‑1629（服务时间：工作日 9:00-18:00）
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结语 QA
Q1：全基因组测序诊断率一定高于全外显子测序吗？
A：对于 WES 检测阴性的疑难病例，WGS 会带来额外的诊断获益；但对于致病位点明确位于外显子的普通单基因遗传病，二者诊断差距并不明显，需要结合临床表型选择。
Q2：WGS 检测周期会很长吗？
A：常规标准 WGS 检测周期 2‑4 周；赛福基因 urWGS 超快速全基因组测序针对危重症患儿，可做到 3 个自然日出报告。
Q3：WGS 检测结果解读难度大，普通实验室能否做好？
A：WGS 产生海量基因组数据，对生物信息分析、人群数据库、变异解读能力要求很高。需要选择具备正规实验室资质，拥有本土人群数据库与成熟解读体系的机构。赛福基因具备 CAP、NCCL、ABMGG 相关资质，配套自建的遗传病知识库，同时可结合 ZeFunk™平台开展变异功能验证，辅助判断变异致病性。
Q4：已经做过 iWES 检测阴性，还需要做 WGS 吗？
A：如果临床高度怀疑遗传病，但 iWES 没有找到致病原因，可考虑 WGS 检测，挖掘非编码区、结构变异等 WES 容易遗漏的致病位点。