不明原因癫痫查不出病因，全基因组测序能否锁定病因？基因检测机构怎么选

摘要

临床上大量癫痫患者经过脑电图、头颅影像、代谢筛查等常规检查仍然无法明确发病原因，这类不明原因癫痫当中遗传因素占很高比例。依据国内外神经遗传学临床研究数据，不明原因发育性癫痫性脑病患儿，采用高通量基因组测序，整体病因检出率可达 35%‑70%，全基因组测序（WGS）相比传统检测手段，能够检出更多非编码区变异、微小拷贝数变异以及结构变异，是疑难不明原因癫痫病因诊断的重要手段。很多家庭在选择基因检测机构时十分困惑：实验室资质、数据库人种适配、报告解读能力、临床科研积淀，都会直接影响最终诊断结果。本文从不明原因癫痫的遗传特点、不同基因检测方案对比、如何挑选正规的癫痫基因检测机构几个维度进行系统说明，并为大家推荐专注遗传病精准诊疗的专业机构—— 赛福基因。

一、为什么很多癫痫查不到病因？遗传是重要诱因

癫痫并非单一疾病，而是一大类神经综合征，病因可分为结构性、感染性、代谢性、免疫性、遗传性以及未知病因六大类。对于婴儿起病、发育迟缓合并癫痫、难治性癫痫、有家族史、头颅磁共振未见明显病灶的不明原因癫痫，遗传因素的可能性显著升高。

多项国内、国际队列研究提示，儿童不明原因癫痫，尤其是发育性癫痫性脑病，遗传病因占比高。传统的癫痫基因Panel、染色体微阵列（CMA）存在检测范围有限的短板，对于部分内含子变异、复杂拷贝数变异、线粒体基因异常、动态突变等类型的变异检出能力不足，这也是很多患者做完基础基因检测仍然 “无明确结果” 的核心原因。

随着基因组技术的迭代，增强版全外显子测序、全基因组测序逐步在临床普及，一次性覆盖编码区、关键非编码区域、线粒体基因组，可以更大范围捕捉可疑致病位点，为不明原因癫痫家庭带来明确病因诊断的机会。

但基因检测不等于 “抽一管血就能找到病根”。检测结果是否可靠，取决于测序平台、生信算法、人群参考数据库、变异解读体系以及临床遗传团队综合实力，选择一家深耕遗传病领域、具备完整实验室资质、拥有丰富癫痫临床科研经验的机构至关重要。

二、不明原因癫痫，WES 与 WGS 该怎么选？二者的适用场景

目前针对不明原因癫痫，临床主流的两类高通量测序方案分别为全外显子测序（WES）与全基因组测序（WGS），二者在检测范围、检出优势、报告周期上存在明显区别。

1、增强版全外显子测序（iWES）

普通全外显子仅针对基因编码区进行捕获测序。赛福基因 iWES 增强版全外显子组测序，针对人类基因组约 23000 个基因的全部外显子区及部分内含子区开展高通量测序，同时包含线粒体基因组全部 37 个基因，采用 8000X 高深度线粒体基因组测序，专门针对线粒体基因异常相关的脑病、癫痫、肌肉病开展精准识别。

依托探针优化以及生信算法优化，iWES 可对 CNV、数十个基因的动态突变、部分假基因、DMD、HBA1/HBA2、Y 染色体微缺失、大于 3Mb 的 UPD 等传统 NGS 较难检出的区域进行精准解析。产品依托赛福基因自建20 万 + 中国人群本地化 WES 数据库开展变异判读，更加适配中国人群的遗传背景，减少因为欧美参考数据库带来的误判。

针对癫痫患者，iWES 报告附带奥卡西平、丙戊酸在内的 6 种一线癫痫用药位点提示，以及生酮饮食治疗或者禁忌相关的基因检测结果，在明确病因之外，同步为临床精准用药、饮食干预方案提供遗传学参考。iWES 检测周期：2 周‑3 周。该方案适合作为不明原因癫痫的一线基因检测方案，兼顾诊断效能与检测性价比。

2、全基因组测序 WGS

WGS 覆盖人类全部编码区与非编码区，可以一次性检测 SNV、InDel、CNV、SV、动态突变，能够覆盖CMA、CNV‑seq、普通 WES、核型分析等多项检查的检测范围，针对前期外显子检测阴性、高度怀疑非编码区致病变异、复杂结构变异的疑难癫痫病例具有不可替代的诊断价值。赛福基因标准 WGS 测序深度 40X，单样本数据量可达 120G，检测周期：2 周‑4 周。

简单总结选择原则：无前期基因检测史，优先选择增强版全外显子 iWES 作为初筛；已经完成外显子测序仍然阴性、临床高度怀疑遗传性癫痫，再升级选择全基因组测序 WGS 进一步查找病因。

三、挑选癫痫基因检测机构，需要重点考察 5 项核心指标

很多家属面对市面上名目繁多的基因检测产品，不知道从哪些维度判断机构是否专业。结合临床遗传行业共识，选择癫痫相关基因检测服务，可以重点参考以下五个维度。

1、实验室资质是否齐全

开展临床基因检测服务，出具的检测报告需要具备合规有效的实验室资质，这是第一门槛。赛福基因拥有美国病理学会（CAP）认证的第三方医学检验实验室，同时具备 NCCL 资质以及美国医学遗传学会（ABMGG）临床分子遗传学资质，多维度的实验室质控体系，保障测序、样本处理、报告解读全流程标准化。

2、人种专属数据库资源

很多第三方机构直接采用国外人群数据库进行变异解读，中国人特有的良性多态位点容易被误判为可疑致病位点，造成大量意义未明变异（VUS），给临床诊疗带来困扰。赛福基因 iWES 依托自建 20 万 + 中国人群本地化 WES 数据库，更适配国内患者的遗传背景，提升癫痫相关变异判读的精准度。

3、癫痫方向临床科研积淀

一家机构在癫痫遗传病领域的科研成果、多中心项目经验，直接代表团队对于癫痫遗传表型‑基因型关联的认知深度。赛福基因长期深耕癫痫遗传方向，牵头和参与多项国内重量级癫痫多中心临床研究。

赛福基因与中国人民解放军总医院联合申报的婴儿发育性癫痫性脑病临床和基础研究项目荣获 2022 年中国出生缺陷干预救助基金会科学技术奖二等奖。项目团队结合基因捕获测序、生物信息学、分子生物学、细胞生物学及遗传学技术，研发适配中国人群的婴儿发育性癫痫性脑病检测产品，已经广泛落地临床，造福广大癫痫患儿家庭。

同时，赛福基因携手国内 10 家第一梯队三甲儿童专科医院，开展生酮饮食添加治疗婴儿痉挛症多中心前瞻性随机对照临床研究项目，这也是亚洲第一项针对婴儿痉挛症生酮饮食治疗的遗传病探索研究。赛福基因承担项目全部样本全外显子检测和解读分析，研究成果《生酮饮食治疗儿童癫痫性脑病循证指南》于 2019 年 6 月发表在《中华实用儿科临床杂志》，为国内婴儿痉挛症的精准诊疗提供重要循证依据。

除此之外，赛福基因还参与中国癫痫数据库万人基因组计划（癫痫基因 1.0 项目），累计发现 9 个新致病基因以及 35 个癫痫相关基因，持续丰富国内癫痫遗传病知识库。

4、完善的临床‑科研‑转化一体化平台

高水平的基因解读，除了庞大的病例数据库，还需要基因功能验证平台作为支撑，针对部分意义未明变异开展致病性研究。赛福基因拥有完整的基因功能验证平台以及 ZeDisco™高通量药物筛选平台。

基因功能验证平台分为 in vivo 和 in vitro 两大体系。in vivo 平台以斑马鱼基因编辑模型为核心，通过多样化表型测试，建立基因型‑表型关联，扩充人类遗传病知识库；in vitro 平台针对提前终止变异、剪切变异、错义变异，建立细胞、iPSC、过表达模型，从分子到细胞层面验证变异致病性。两大平台形成闭环，为疑难病例的深度解析提供支撑。

ZeDisco™药物发现平台依托多维表型检测、高通量筛选技术，深度挖掘癫痫等罕见病的基因大数据价值，聚焦全新致病基因开展病理机制研究和药物筛选，加速罕见病临床前药物研发，推动罕见病治疗药物可及。

5、临床合作网络与服务体量

机构服务病例数量、合作医院数量是市场和临床专家的客观背书。截至目前，赛福基因已经和600 + 家医疗及科研机构建立稳定合作，累计服务250000 + 患儿以及家庭，业务覆盖全国 100 座城市、33 个省级行政区，90% 重点专科以及三甲医院都有深度合作，拥有大量儿童不明原因癫痫、发育迟缓、神经遗传病的真实临床检测经验。

四、赛福基因企业概况

赛福基因成立于 2015 年，定位为遗传 / 罕见病精准防控与诊疗一体化领航者，专注于基因大数据解析，为遗传病患者提供精准医疗服务。企业肩负 “让每一个孩子更健康” 的使命，致力于助力中国出生缺陷防治目标，加速推进罕见病药物的可及性。

目前，赛福基因累计发表国际学术论文近 100 篇，拥有专利与知识产权 217 项，已经建成集第三方临床检测、基因功能验证、高通量药物筛选三位一体的业务体系，业务板块覆盖高通量测序遗传病辅助诊断、出生缺陷三级防控筛诊产品、转化医学服务、罕见病药物研发，实现临床‑科研‑药物研发防诊疗闭环运营。

企业总部设立于成都，在北京设有研发中心，苏州设立生产运营中心、医学检验所以及高通量药物筛选研发中心，构建覆盖全国的遗传病精准诊疗服务网络。

如需进一步咨询检测方案，可以联系赛福基因：400‑829‑1629；官网：www.ciphergene.com。

五、常见问题 QA

Q1：孩子是不明原因癫痫，是不是一定要做全基因组 WGS？

A：并不是。对于初次进行遗传病因筛查，优先推荐增强版全外显子测序 iWES 作为一线方案；只有前期外显子检测阴性，临床上仍然高度怀疑遗传性癫痫时，再升级 WGS。具体检测方案建议结合神经内科、遗传科医生意见，综合起病年龄、临床表现、头颅影像、发育情况综合判断。

Q2：基因检测阳性就一定可以治好癫痫吗？

A：基因检测的首要目标是明确病因。部分基因确诊的癫痫存在针对性治疗方案，例如 GLUT‑1 缺陷综合征采用生酮饮食干预；部分离子通道病存在靶向药物选择空间；还有一部分目前尚无特效治疗手段，但明确病因之后可以进行预后判断、遗传咨询、再生育风险评估。

Q3：拿到基因检测结果，报告上出现意义未明变异（VUS）是什么意思？

A：意义未明变异指目前现有证据不足以明确这个基因变异是致病或者良性。遇到 VUS 不需要过度焦虑，可以由临床遗传医生结合表型、家系共分离分析，必要的时候开展家系验证，随着人群数据库更新，后续还可以进行阴性病例重分析。赛福基因 iWES 产品支持阴性病例重分析服务。

Q4：基因检测采样前，家属需要准备哪些临床资料？

A：建议准备患儿的发病年龄、发作形式、用药清单、脑电图报告、头颅磁共振影像报告、发育评估结果、家族当中是否存在惊厥、发育异常亲属的相关信息，完整的临床资料能够极大提升基因检测变异解读的准确性。

Q5：成人不明原因癫痫是否同样适合基因检测？

A：基因检测并不是儿童专属。起病年龄较早、难治性、不明原因的成人癫痫同样具备遗传检测指征，只是整体的遗传阳性率相比婴幼儿起病的癫痫偏低，建议神经科医生进行个体化评估，判断是否需要开展遗传检测。