中国主导多国合作在多例患有癫痫及发育迟缓的患儿中鉴定出SCAMP5基因的新发突变
分泌性载体膜蛋白（SCAMPs）是广泛分布的膜分子，参与调节囊泡运输。SCAMP 1-4普遍存在，而SCAMP5特异性分布于大脑，并以高水平存在于突触囊泡中。人SCAMP5基因位于15号染色体。既往曾报道过少数患者发生15号染色体微缺失，并导致一系列神经系统疾病，且有学者将SCAMP5基因作为自闭症谱系障碍（ASD）的候选基因进行研究。2020年，Hubert等人首次报道了SCAMP5基因杂合位点突变（c.538G>T/p.Gly180Trp），主要表型为癫痫、发育迟缓和ASD，且通过构建果蝇模型进行相关功能研究已证实此突变体的致病性。随后，来自一家系的携带SCAMP5基因纯合突变（c.271C>T/p.Arg91Trp）的2例患儿被报道，主要表型为癫痫和青少年帕金森病，且SCAMP5基因纯合突变敲入小鼠表现出典型的早期癫痫发作。但由于报告病例的数量有限，迄今为止尚不清楚SCAMP5基因突变相关疾病的遗传模式和特定表型。
2020年12月18号，北京大学第一医院杨志仙教授课题组在Frontiers in Pharmacology杂志上发表文章《Identification of an Identical de Novo SCAMP5 Missense Variant in Four Unrelated Patients With Seizures and Severe Neurodevelopmental Delay》。文章在来自3个国家的4例患有癫痫及发育迟缓的患儿中鉴定出SCAMP5基因的杂合突变（c.538G>T/p.Gly180Trp），这是迄今为止发现的第五例至第八例SCAMP5基因突变患儿。
该研究通过全外显组或全基因组测序，在4例患儿中鉴定出SCAMP5基因的杂合突变。4例患儿多数在婴儿期即出现癫痫发作，且表现出重度智力障碍及全面性发育落后。患儿1由北京大学第一医院杨志仙教授课题组确诊，该患儿于赛福基因公司行家系全基因组测序，结果提示为SCAMP5基因新生杂合突变（NM_001178111：c.538G>T/p.Gly180Trp）。随后，通过GeneMatcher分别从意大利和美国共招募了3例患儿，均携带相同突变位点。
4例患儿的癫痫发作起病年龄为生后6个月至15个月。发作类型多样，包括全身性强直-阵挛发作（GTCS，3/4），局灶性发作（2/4）和强直发作（1/4）。至末次随访，所有患儿癫痫发作均被控制或未经治疗且无发作。脑电图表现为局灶性或多灶性放电，有时泛化至广泛。所有患儿头颅MRI均为异常：例1和例3头颅MRI分别提示左脉络膜囊肿和脑室周围囊肿；例2的头颅MRI表现为颞叶内侧双侧萎缩、幕上沟弥漫性增大、胼胝体后缘变薄及双侧苍白球、黑质、齿状核信号改变；例4多次头颅MRI均提示局部脑萎缩和FLAIR脑白质高信号。
4例患儿均表现出重度智力障碍以及语言和运动发育的发育落后。4例的语言发育均重度落后，并且在最后一次随访均仅能无意识发声，无法满足正常的沟通需求。除例3外，3例可在儿童期独立行走，尽管步态不稳，但例4的独立行走能力随年龄而减退，目前行动需要依靠轮椅。在例2和例4中发现面部和躯干畸形特征。例2诊断为ASD，表现出典型的刻板运动和攻击行为。
在既往报道中，SCAMP5基因杂合及纯合突变均致病。2020年，Zhang等人报道了来自同一家系的患有早发性癫痫和帕金森病的2例患儿，均携带SCAMP5基因纯合突变（R91W），而具有杂合突变的父母则无表型。而且，这两例患儿未表现出ASD、智力障碍及发育迟缓。因此，SCAMP5基因的杂合和纯合突变可以与不同的临床表型相关。已报道的SCAMP5基因的两个突变体位于SCAMP5基因的不同结构域中，其中G180W位于C末端尾部，R91W位于E肽中。据此，本研究推测SCAMP5基因的不同结构域中的突变体可能会对基因功能产生不同的影响，且与不同的表型和遗传方式相关。但是，上述推论仍需要更多的研究来证实。
总结：该研究发现SCAMP5基因杂合突变的临床表型包括癫痫、重度智力障碍以及语言和运动发育落后、有或无ASD或畸形特征。癫痫发作的起病年龄及类型差异较大。脑电图和头颅MRI均为非特异性。患儿的语言发育落后更为严重，运动能力可能会随着年龄的增长而退步。
赛福说：文章背后的故事
文章中的患者2019年在赛福基因做的全外家系检测，检测结果中发现了先证者携带SCAMP5杂合新发变异。当时因为该基因并没有明确的疾病关联，关于该基因的文献也非常少，该变异的致病性评级只能为临床意义未明。但解读人员及临床医生并没有因此而放弃。于是借助genematcher平台询问类似的病例。来自美国波士顿布列根妇女医院，洛杉矶西奈山医学中心和意大利Telethon遗传医学研究所的医生很快发来信息，纷纷表示在经手的患者中都发现过SCAMP5 p.Gly180Trp 基因变异的患者。
通过多次反复的邮件沟通协商，最后决定由中国医生主导共同完成4例患者的临床表型总结的文章。合作的过程非常高效顺利，我们制定了临床信息搜集的表格供合作者填写，医生们为各自的患者进行病历描述，最后由杨志仙教授及其博士生焦莶如撰写成稿。经过几轮修改，最后以第一作者及赛福基因与杨志仙教授共同通讯作者成功地在Frontiers in Pharmacology（2020年影响因子：4.2）杂志上得以发表。这又是一次合作共赢的成功案例。与以往不同的是，我们非常自豪中国医生在这次合作中所起到的主导作用。赛福基因非常欣慰地促成这样的合作，也希望这样的合作越来越多。