2018 ACMG热门话题之基因治疗篇

笔者近期参加了于美国夏洛特举办的ACMG 2018年会,现将会议热门话题——基因治疗相关内容做以整理分享,供读者参考。

一.

主题及讲者:

Making Gene Therapy Work: Timing and Target.

Speaker: Florian Eichler, MD, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School.

介绍:

来自哈佛医学院麻省总院的Eichler教授以X-连锁肾上腺脑白质营养不良为例为大家介绍了基因疗法在中枢神经系统疾病治疗中的应用。肾上腺脑白质营养不良(adrenoleukodystrophy,ALD)是X连锁隐性遗传病,是一种最常见的过氧化物酶体病,主要累及肾上腺和脑白质,半数以上的病人于儿童或青少年期起病,主要表现为进行性的精神运动障碍,视力及听力下降和(或)肾上腺皮质功能低下等。ALD是一种临床异质性很强的遗传性代谢性疾病。根据ALD的发病年龄及临床表现分为不同类型,其中包括儿童脑型(childhood cerebral ALD, CALD)和常于20-40岁间发病的肾上腺脊髓神经病型(Adrenomyeloneuropathy, AMN)。目前对于这两种类型的患者,主要治疗方法是进行肾上腺激素替代疗法。通过饮食控制26碳饱和脂肪酸摄入也可以达到一定的治疗效果,但效果均不佳。近年来,基因疗法被引入临床。对于这两种不同类型的ALD,用于基因治疗的病毒载体也有所不同,他们分别为DNA腺病毒(Adeno-associated virus, AAV)和RNA慢病毒(Lentiviral, LVs):

两种病毒用于基因治疗时采取的delivery策略也有所不同:

尽管异体骨髓移植在CALD的治疗上有一定的有效性,但它也有一定的风险和局限性,包括大于10%的患者由于治疗引起的死亡,45-75%的患者发生中等到重度的免疫抑制,对于供体的匹配度要求非常高等。由慢病毒介导的基因治疗可以很好的克服上述缺点。由腺病毒作为载体包装进治疗基因ABCD1,转染患者自体的造血干细胞,在体外大量繁殖后,从新输回给患者,通过血液再造,产生表达治疗基因的正常ALD蛋白的小胶质细胞,进而达到治疗的目的。目前该基因疗法STARBEAM,已经进入open-label, single-arm临床2/3期试验阶段。具体治疗方案:

目前参与临床试验的17名患者全部达到较好的治疗效果,包括各种神经系统功能判断分数的稳定,甚至提高,MRI影像的改善,并且迄今为止没有患者发生死亡,排异反应等其他负作用.

治疗成人型AMN的基因疗法,采用的是腺病毒位载体介导的重组整合了正常人ABCD1基因的直接转导的方法。腺病毒是一种感染人体和灵长类动物的小分子DNA病毒。病毒本身对人体比较安全,不会引发疾病。目前有90种以上的临床试验,采用AAV病毒介导,治疗包括中枢神经系统疾病。通过脑室内,硬膜下或静脉注射的方法,AAV-ABCD1转基因进入动物模型小鼠的靶向作用区域,脊髓的特定部位,表达正常的ALDP蛋白质,达到治疗的功效。经过治疗的小鼠,各项运动功能指标得到明显的恢复与提高。虽然,目前LVs的基因治疗还在动物模型阶段,希望不久的将来会很快进入到临床试验阶段,使AMN患者受益。

二.

主题及讲者

Recent advances in spinal muscular atrophy (SMA): from bench to bedside.

Speaker: Claudia Chiriboga, MD, MPH, Professor of Neurology and Pediatrics at CUMC, Columbia University Medical Center.

介绍

脊髓性肌肉萎缩症(Spinal Muscular Atrophy, SMA)是最常见的致死性神经肌肉疾病之一,是一种具有进行性,对称性,以近端为主的弛缓性瘫痪和肌肉萎缩为特征的遗传性运动神经元疾病。按照患者症状的轻重程度可以分为,婴儿型(type I), 患儿在六个月以前发病,全身松软,无法独坐等症状严重,预期寿命通常在2岁以内;type II型,患儿在7-18月间缓慢发病,患儿无法独站,随着年龄的增长,呼吸,吞咽,脊柱侧弯等症状明显加重,存活期不会超过青春期;type III型,18个月以后发病,患者寿命可以接近正常人,但运动能力会缓慢下降,最终丧失行走能力,而终生轮椅;type IV型,患者一般在20-30岁间发病,运动受限小,发展也比较缓慢。95%的SMA患者是因为位于染色体5q13.3的基因SMN1的纯合缺失导致的。与SMN1相邻处,还有另外一个SMN基因,SMN2的存在。SMN2 与SMN1的区别仅在于SMN2 的外显子7上的一个碱基由SMN1的C变为T。这一不同造成SMN2被转录为截断蛋白而失去SMN蛋白质的正常功能。但有一少部分SMN2逃逸正常转录,而产生正常功能的SMN蛋白。正常人体中,SMN2基因的拷贝数存在一定的差异,从最基本的2 copies到多个copies不等。在SMN1发生缺失的情况下,少数逃逸SMN2正常转录而产生的正常SMN蛋白会起到一定的剂量补偿作用。

所以根据体内SMN2拷贝数的差异,SMN1缺失引发的SMA严重程度会有所不同。针对SMA治疗的研究非常多:

针对SMA的治疗包括小分子疗法和基因替代(gene replacement)疗法。目前进入临床试验的小分子疗法包括:

基因替代疗法原理如下:

目前正在进行的临床试验也非常多:

各种临床数据显示,治疗效果非常好,副作用小:

治疗SMA的Nusinersen已经获得美国药监局FDA的批准:

最后Dr. Chiriboga对Nurinersen基因疗法做了总结:

  • Nusinersen改变了SMA的疾病进程。
  • 为了达到最佳使用效果,早期治疗是关键。对于明确诊断的患者立即采取治疗,例如type I型的患者。
  • 在症状出现前的诊治可以使患者正常发育。对于出现肌张力低的婴儿进行SMA基因检测,尽早发现病因。

 

三.

在会议参展的制药公司有,有这样两种FDA刚刚通过不久的药物引起了我的注意。

Strensiq,首个获批的用于治疗perinatal/infantile- and juvenile-onset hypophosphatasia (HPP)的enzyme replacement therapy. HPP是由于患者体内碱性磷酸酶(alkaline ohosphatase, ALP)缺乏或水平降低引起的一种代谢性疾病。临床表现主要为骨和牙齿的固化缺陷,呼吸和进食困难,肌张力低,癫痫发作等。Strensiq分子可以取代缺陷的碱性磷酸酯酶,同时降低体内ALP作用底物无机焦磷酸(inorganic pyrophosphate, PPi)和5-磷酸吡哆醛(pyridoxal-5-phosphate, PLP)的浓度。

在我们公司做过的基因检测患者中就有这样一个病例。患儿7月龄,是以婴儿痉挛症为临床诊断,送检我公司进行基因检测的。检测结果发现为ALPL基因的复合杂合变异。我们提示医生进一步检测患儿血液中ALP的浓度,以达到确诊的目的。

另外一种新药是Biomarin公司生产的专门针对晚期婴儿型神经元蜡样脂褐质沉积症(ceroid lipofuscinosis, CLN2 disease)展开治疗的enzyme replacement therapy. CLN2发病年龄在2-4岁伴耐药性癫痫和智力发育倒退为主要表现而后出现肌强直,共济失调,视力丧失和视神经萎缩等症状。大部分患者在发病后三年半左右卧床不起,10-15岁死亡。主要发病机制是由于CLN2基因突变导致溶酶体酶tripeptidyl peptidase-1 (TPP1)缺乏造成。 BrineuraTM药物分子可以取代缺陷型TPP1从而改善疾病的进程。但CLN2通常的发病在婴儿晚期,发现的越晚对于疾病的治疗效果越差。通过基因检测明确疾病的分子诊断,对于抓住治疗时机,争取治疗时间起到至关重要的作用。

四.总结

在本次ACMG会议,笔者非常欣喜的看到越来越多的罕见病的治疗方案与药物应运而生。罕见病的治疗正在从molecular diagnosed, so what?(诊断后却无法治疗)的阶段进入到can be cured(可治愈)的崭新阶段。

该帖笔者,赛福基因遗传解读部技术总监王小冬博士,于ACMG2018 赛福基因展台后

王小冬博士曾同时担任加州理工大学和哈佛大学的科学家,从事构建wormbase.org数据库的工作。加入赛福基因团队后,负责数据库构建与分子医学解读。

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