全外显子组测序在癫痫诊断中应用效果颇佳 早发性癫痫性脑病患者诊断率最高可达58.3%

全外显子组测序(WES)是对具有蛋白编码功能的外显子进行测序的技术,能够较为全面的对基因组中20000多个基因的变异进行检测。2011年之后,WES以其精准、全面、高效等特点,在发现致病基因层面开始受到更多专家、学者认可,并在临床医学辅助诊疗层面逐步开始得到更广泛的推广和应用。
 
癫痫是一种常见且危害较大的神经系统疾病,具有很强的遗传背景。最近的一些研究强调,WES在临床儿科神经病学实践中不但诊断率高,且对遗传咨询和病人管理具有影响深远。然而,这些研究存在数据量级小,高度选择病人群体等情况。WES应用于较大量级且未经选择的癫痫病人时诊断率和有效性又会如何,下面的文章给出了答案。 
病人群体选择

Ambry Genetics 实验室 依次接收了1131例患有神经发育疾病的患者进行全外显子组测序。根据是否存在癫痫症状,这些患者被分为2组(见下表):癫痫组(314人)和非癫痫组(817人)。两组中,大部分患者都表现出智力障碍或发育迟缓,但是癫痫组发病更为严重。两组中,发病年龄表现为年轻化,癫痫组和非癫痫组分别有71.7%和69.9%的患者均在12岁之前发病。

根据国际抗癫痫联盟的分类标准,对癫痫组的314名先证者(proband)进行症状诊断并分类(见下表)。其中有123名先证者因为临床数据不全不能进行分类。剩余病人中,癫痫性脑病患者数量最多,占总人数的28.3%。

 

 

WES在癫痫组中的检测策略

采用trios全外显分析,可以排除一些候选致病基因的不确定性,提高命中率。本研究中,临床医生鼓励所有先证者的一级亲属及其他相关亲人进行WES检测(检测病人组合如下表)。最终癫痫组和非癫痫组分别有80.9%和75.5%的先证者均进行了先证者+父母(trios)全外显分析。剩余的大部分先证者,也有一位一级亲属或其他非一级亲属作为对照,大大提高了确诊率。

 

 

数据分析流程

➤致病基因分为3类:

 

1.     已知致病基因:能够明确解释至少一种孟德尔遗传规律的基因。

 

2.     不确定的致病基因:目前不能用孟德尔遗传规律解释的不确定性致病基因。

 

3.     新的遗传病因:发现了某种以前尚未提出过的,或者证据有限的新的“基因-疾病关联”。新遗传病因的分析依照内部制定的评估准则,评估支持证据为:人类微缺失/重复综合征、基因功能和表达谱、与有相似表型的已知致病基因的共定位和相互关系、体内动物模型、基因家族、信号通路信息、从对照人群里的突变分布推断出的可能的突变机制。

 

➤诊断流程总体共分为3轮

 

1.  在先证者单人组(proband only)中进行已知致病基因分析,鉴定是否存在已知致病基因突变;

 

2.  将第1步中鉴定出已知致病基因的患者除外,利用step-wise/complete分析方法对所有其余患者继续鉴定已知致病基因;

 

3.  对经过以上分析方法仍未鉴定出已知致病基因的患者进行新的遗传病因分析。

 

下面以癫痫性脑病为例,阐明数据分析流程

 

 

WES的临床确诊率

癫痫组314名患者中,119人通过WES做出了确诊,诊断率为38%。其中,癫痫性脑病的诊断率更高(43.4%)。非癫痫组817名病人中,有229人通过WES做出了确诊,诊断率为28%。癫痫组的诊断率显著高于非癫痫组。研究者对两组中致病基因的遗传模式进行分析(总结见下表)。两组中,大部分确诊患者的致病基因表现为De novo突变,这种倾向在癫痫组中更为明显。

 

 

讨论
 
1.  WES在神经发育疾病,尤其是癫痫诊断中显示出有效性。癫痫组的诊断率大约是非癫痫组的1.5倍(38% VS 29%)。
 
2.  相较后期发病者,WES在早期发病的癫痫性脑病患者中诊断率较高。如新生儿期(28天以内)发病和婴儿期(1岁以内)发病的癫痫性脑病患者的诊断率分别为58.3%和41.8%。3.   研究者在14个癫痫患者中发现了14个新的遗传病因,其中9个发现于癫痫性脑病患者。虽然这类基因还未有明确报道参与致病,但是鉴于新基因功能鉴定日益加速,研究者搜索别的有相似临床表型的患者研究,最终发现有3个基因随后被报道参与了癫痫致病。这也证明了新遗传病因策略的有效性。 

4.  本研究从整体上展示了癫痫患者,尤其是癫痫性脑病患者的基因突变遗传模式。大部分被确诊的癫痫性脑病患者是De novo突变的结果。

 

5.  本研究的缺陷

 

(1) 目前尚不清楚,用于本项研究的患者群体是否可以真实的代表或在多大程度上代表癫痫患者群体。在本研究中,有相当比例的病人在进行全外显测序之前曾使用过其他类型的基因检测,包括芯片和基因包检测,并且结果为阴性。 这些结果对本研究最终结果的影响很难估计。

 

(2)本项研究的另一限制是缺乏病人的表型细节。 这导致研究者无法对相当比例的患者进行明确分类。 鉴于最近发现的遗传性癫痫的表型都很复杂,表达谱需要明确,在很多情况下,研究者需要与临床医生联系,以确定特异的表型。

赛福基因荣获智医杯全球智能医疗创新大赛第二名

2017年3月24日,GMIC+CHINAMED 全球智能医疗创新论坛在北京国家会议中心盛大召开。赛福基因CEO 余伟师博士应邀出席论坛并就赛福基因发展规划发表主题演讲,项目获智医杯全球智能医疗创新大赛第二名。

 

一同出席此次论坛的还有微软加速器CEO罗斌先生,阿里健康总架构师陈志刚博士,平安科技大数据部总经理肖京先生等创投、大健康领域专家、领袖。

余伟师博士表示:非常高兴受到邀请出席本次论坛,且有幸就赛福项目发表主题演讲。本次论坛中的项目都是备受瞩目的优质项目,赛福基因能够获得第二名非常荣幸。

 

赛福同仁放弃美国的安逸生活,一致选择回归故土,不仅怀着对祖国的热爱,也饱含着对助力医疗健康领域发展的执着。

 

近年来,大数据、医疗大数据、基因相关测序、数据积累、数据分析解读不仅受到国家关注,也备受医疗健康领域和社会各界关注。国务院曾指出,医疗健康大数据的应用和发展将带来整个中国健康医疗模式的深刻变化,有利于激发深化医药卫生体制改革的动力和活力,提升健康医疗服务效率和质量。

 

赛福基因不仅将致力于中国人自己的医疗健康大数据的整合、汇集,更将专注于医疗大数据的高效解析及应用。建设医学大数据存储、计算、分析、解读功能的一体化人工智能精准医疗服务体系,不仅能够为科学家、医疗临床专家提供最优的基因数据解析方案,还在技术上实现了基因解析的自动化、批量化和个性化,提高了基因数据的解析准确度和速度,降低了成本,让基因解析变得智能化。

GMIC+CHINAMED 全球智能医疗创新论坛作为CHINAMED国际展同期举办的重要活动受到来自各医疗体系及高端医疗机构的高度重视及支持。论坛充分整合信息技术、医学专家、医疗设备、医疗保险和相关产业资本的优势资源,聚集医疗科技领域及临床医疗的领袖、专家,就当下中国医疗产业现状进行剖析,就如何利用大、智、移、云、物等顶端科技实现医疗产业的创新驱动进行探讨。

赛福基因 CEO 余伟师先生2010年取得华东师范大学生物医学博士学位,2011年加入美国国立卫生研究院国家癌症研究所从事博士后研究。湖南并指(趾)缺指(趾) 遗传病家系驱动基因p63的发现者,并首次发现神经细胞分化与表观遗传学的新调控机制。2013年曾担任美国国立卫生研究院Frederick中国学生学者联谊会主席,美国华盛顿青年创业协会会长。

赛福解码(北京)基因科技有限公司(下称赛福基因)成立于2015年是基于全基因组数据深度解析的精准医疗服务商。公司团队除来自哈佛、耶鲁、美国国立卫生研究院等著名院校、医学研究机构的科学家、专家外,还吸纳、融合了来自国内一线的技术研发及市场运营团队,高级顾问包括美国唯一的生物信息医学院院士以及美国精准医疗联盟核心成员。

赛福基因专注于基因测序解读行业的产品服务化、数据规模化和整体平台化建设,利用基因科技提高临床诊断准确率和患者治愈率,为健康客户群体提供个性化的健康建议。

余伟师:什么技术最能搞清楚罕见疾病? | 2017国际罕见病日专稿

编者按:在2017年2月28日——第十届国际罕见病日到来之际,罕见病发展中心(CORD)作为国际罕见病日中国区官方合作伙伴,特别推出罕见病日专稿系列。这些文章的作者有医学专家、医药企业负责人、基因检测公司、患者组织等利益相关方,通过这些专家老师各自独特的视角,带我们走进“罕见的世界”。今天,为大家带来的是赛福基因创始人&CEO余伟师的文章。 
作者简介:
 
 

余伟师,赛福基因创始人&CEO,2010年毕业于华东师范大学生物医学博士,2011年加入美国国立卫生研究院国家癌症研究所从事博士后研究。湖南并指(趾)缺指(趾) 遗传病家系驱动基因p63的发现者,并首次发现神经细胞分化与表观遗传学的新调控机制。2013年曾担任美国国立卫生研究院Frederick中国学生学者联谊会主席,美国华盛顿青年创业协会会长。

 

最近我看到过这样一条新闻。一个六月大婴儿生了病,吃东西就吐,家长带着孩子一路求医,从县医院到省医院再到顶尖三甲医院,历经血液科、免疫科、过敏科、消化科,承受了血常规、病毒感染、血涂片、骨髓穿刺、B超、CT、抽肝、肠镜、胃镜、x光、心电图等检查,却始终没有找到病因。一路治疗花费了近30万元,却疗效甚微。

后来,没有科室愿意或者敢于收治这个患者。孩子的骨质疏松导致双脚站不起来。医生建议家长把小朋友带回家,并做好最坏的心理准备。庆幸的是,一位临床医生给他们介绍了天津血液病研究所的竺主任。竺主任给小朋友做了基因检测,很快就确诊了病种:慢性嗜酸粒细胞白血病。

“这是13个月以来我唯一一次听到我家孩子到底得的是什么病,也是第一次用上针对性治疗药物。老公和我都高兴得哭了。”患者家长说,确诊结果让他们五雷轰顶,但他们的孩子可以不再盲目就医和治疗了。可喜的是,母亲和孩子的骨髓配型成功,小朋友的白血病可以根治了。

罕见病确诊难、确诊慢,已经是一个公认事实。罕见病是指那些发病率极低的疾病,极低的发病率意味着医生接触罕见病患者的机会很少,导致医生对罕见病的诊疗缺乏临床经验。很多时候,同一种罕见病,临床表现也不相同,这进一步加大了罕见病的确诊和治疗。

 

中国的罕见病的研究比西方起步晚、投入少。上海市第一妇婴保健院院长段涛介绍说,相比发达国家,中国罕见病患者的确诊很慢,很多疾病的确诊需要2-3年时间。

 

漫长的罕见病确诊过程,不仅增加了患者就医费用,甚至导致患者错过最佳治疗期。尤其是罕见病多发于儿童,错过最佳治疗期往往会导致不可逆转的后果,从而抱怨终生。

 

比如儿童中有一种常见的罕见病是“GLUT1缺陷型综合征”,它属于癫痫的一种。患病原因主要是由于SLC2A1基因的突变,导致葡萄糖转运体数量减少或部分丧失功能,进而导致葡萄糖不能有效地通过血脑屏障,使得脑组织长期缺乏能量供给,最终导致脑部发育障碍。

 

患者的临床表型是全身强直阵挛、肌阵挛、不典型失神和失张力等。这些临床表征很容易跟其他常见癫痫疾病混淆,患者经常被错误地安排常用的抗癫痫药物,等到发现这些药物不起作用的时候,往往错过了最佳治疗期。等到那时,儿童的大脑由于长时间缺乏能量供给,有很大几率会导致出现大脑发育异常,从而导致严重的智力、运动障碍。

 

公开资料显示,目前只有约5%的罕见病可以得到有效治愈。但如果采用基因测序技术辅助诊疗,这个治愈率会大大提高。

 

很多医生反馈说,过去他们接收了很多病患,按照临床表现,被诊断为癫痫发作,但由于不能进一步明晰病理,所以只能给这些病患服用一些常规抗癫痫药物,疗效可想而知。后来这些医生用了基因测序技术等,基于全外显子测序的基因数据分析与解读,大大提高了他们的临床确诊速度,让他们可以更加精准地制定治疗方案,选择更合适的药物。

 

根据OMIM网站信息显示,在已知的约7000种罕见病当中,约有4800种罕见病具有明确的分子机理。也就是说,目前世界上已知的约7000种罕见病中,约有80%都属于遗传性疾病。

什么技术最能搞清楚遗传性疾病?显然是基因检测技术。遗憾的是,目前全球范围内,很多患者还没有机会接触到基因检测技术。

 

对于这个世界性难题,美国国立卫生研究院(NIH)和欧盟委员会成立了国际罕见病研究联盟(IRDiRC),目标是到2020年,研究出每一种与遗传相关的罕见病分子诊断标记物。但问题是,到那一天,很多患者可能错过了最佳治疗期。

 

而且,就算我们将每种罕见病的患者信息均收集起来进行测序分析,也不一定能找到对应的分子机理。就算找到了这些分子机理,也不一定就能通过基因检测筛查到阳性致病基因。实际上,目前有超过一半的遗传性疑似疾病通过测序技术没有得到准确答案。

 

原因有很多。一是提供基因检测服务的公司水平参差不齐。同一个病例在两家不同机构进行检测,很可能得出完全不同的结果。二是临床医生对遗传性疾病的认识程度不够,在选择测序手段的时候,是否考虑到基因包检测的局限程度而首选全外显子测序技术。三是检测数据出来了,如何全面、精准和专业地作出数据解析,更是很多医生和机构不具备的能力。

 

数据分析与解读的核心在于,需要有一个核心数据库。这个核心数据库,不仅包括基因数据,还包括患者的临床表型信息、影像信息、所处生活与环境信息,以及患者用药情况和后续随访等相关信息。

只有把不同疾病人群的表型临床信息确定下来,建立一个高效准确的数据库,才能让临床检测诊断更加精确,同时也为未来潜在的药物研发提供临床理论依据。

 

数据足够多之后,接下来的关键工作就是数据分析与解读。这项工作的作用是,寻找每一种罕见病的新生物标志物。这比数据库的建立更具挑战性。因为它需要考虑每一种罕见病的群体分析、涉及到复杂的计算模型。它需要搞清楚变异位点是否对蛋白功能产生影响、还要确认基因变异是否和疾病相关。它需要从海量的基因信息里高效地挖掘出潜在致病位点以及药物靶点。更重要的一点是,它需要跨学科的知识要求。只有做到上述几点,你的数据解析才能提高临床疾病诊断的精确度。

 

目前,基因检测技术已经被列入国家的政策文件,并且政府也对其大力支持。可以说,政策的春风已经吹来。中国战国时期伟大的思想家荀子说:“不积硅步,无以至千里;不积小流,无以成江海”。我们相信,不久的将来,基因检测一定会成为罕见病的常规检查手段,罕见病的确诊速度和治疗效果,都会大大提高。

赛福基因子公司—苏州赛美科基因科技有限公司获“创业”企业荣誉称号

再获殊荣

2017年2月7日,苏州高铁新城(北河泾街道)作风效能建设暨经济社会发展表彰动员大会于苏州盛大召开。会议就2016年为高铁新城经济社会发展作出积极贡献和具有典型意义的公司进行了表彰和鼓励。

 

经各有关部门研究决定,授予——苏州赛美科基因科技有限公司等10家企业2016年苏州高铁新城“创业”企业荣誉称号,并颁发荣誉证书。

 

本次获奖是继苏州赛美科基因科技有限公司CEO余伟师博士获阳澄湖科技领军人才称号之后,第二次受到政府嘉奖,两次获奖前后仅仅相隔3个月。

 

 

战略要地

苏州赛美科基因科技有限公司成立于2016年4月,是赛福解码(北京)基因科技有限公司全资子公司,定位于长三角,服务于全球第十一大经济体,于整个集团公司的发展具有战略性意义。

 

赛福解码(北京)基因科技有限公司CEO、苏州赛美科基因科技有限公司CEO余伟师博士表示:苏州是国家精准医疗重点部署区域,也是长三角地区交通最发达的区域之一。作为赛福基因的全资子公司,赛美科基因将作为总公司的重点战略布局,实现赛福基因在中国中东部地区的业务覆盖,服务于各类临床需求和更多对健康有要求,对生活品质有要求的用户。2017年,赛美科基因将在赛福基因的统一领导下有效借助本地政策、经济及环境优势,成立基因数据研发中心,建设产品研发、营销团队,着手于消费级基因检测产品的研发和推广,这一类产品将主要服务于健康人群,包括:优生优育、重大疾病筛查和个性化营养健康管理等。

 

 

赛福基因

 

赛福解码(北京)基因科技有限公司(简称“赛福基因”)是精准医疗服务的提供者。其64名专家团队全部来自于哈佛大学、耶鲁大学、美国国立卫生研究院等美国著名院校和医学研究机构。专业涉及癌症领域、遗传疾病、生物信息学和遗传咨询多个领域。创始人兼CEO余伟师博士是美国国立卫生研究院国家癌症研究所的科学家,在癌症与疾病基因组学、干细胞和再生医学领域拥有十余年的丰富研究经验。

 

赛福基因致力于用基因科技提高临床诊断准确率和患者治愈率,同时为关注健康的客户群体,绘制个体基因组信息图,提供个性化的健康管理建议。

 

赛福基因专注于中国人基因大数据在健康管理与疾病诊疗领域的产业化应用,为医院、科研单位和第三方检测机构提供基因数据分析解读及基因诊断产品的研发服务。目前已经与美国克利夫兰医学中心、俄亥俄州立大学医学院、美国国立卫生研究院、北京大学第一医院妇产儿童医院、北京天坛医院、北京大学国际医院、北京大学肿瘤医院、北京协和医院、上海东方肝胆医院、西京医院、中南大学湘雅医院等30余家国内外著名医疗机构和科研单位展开了深入的合作。